Falha no reparo do DNA pode afetar o movimento
Mutações no gene XRCC1 comprometem o reparo do DNA e levam à degeneração do cerebelo, afetando o equilíbrio e a coordenação motora
POR THABATA OLIVEIRA | 15/05/2026
Mutações em um gene essencial para o reparo do DNA foram associadas a uma forma rara de ataxia cerebelar progressiva, segundo estudo publicado na revista Nature. A pesquisa identificou alterações bialélicas no gene XRCC1 em uma paciente com perda de coordenação motora, apraxia oculomotora e neuropatia periférica, e demonstrou que a falha nesse mecanismo de reparo leva à hiperativação da proteína PARP1, desencadeando a degeneração de neurônios no cerebelo. Em modelos experimentais, a inativação de PARP1 reduziu os danos neurológicos e melhorou os sintomas, apontando um possível caminho terapêutico para doenças associadas a defeitos no reparo do DNA.
O que é ataxia cerebelar?
A ataxia cerebelar é caracterizada pela perda da coordenação motora e do equilíbrio. Esse quadro surge quando há lesões no cerebelo — a região do cérebro responsável pela precisão dos movimentos — ou nas vias que se conectam a ele.
O caso clínico
O estudo descreve o caso de uma mulher de 47 anos, de ascendência indiana oriental, filha de pais não consanguíneos. Apesar de um desenvolvimento inicial normal, ela começou a apresentar dificuldades de equilíbrio por volta dos 28 anos, com progressão dos sintomas ao longo do tempo.
Entre as manifestações clínicas observadas estão:
Atrofia cerebelar
Diminuição do volume do cerebelo, região do cérebro responsável por coordenação, equilíbrio e precisão dos movimentos.
Ataxia de marcha e de membros
Dificuldade de andar e de coordenar braços e pernas.
Apraxia oculomotora
Dificuldade em mover os olhos voluntariamente.
Neuropatia periférica
Dano aos nervos fora do cérebro e da medula, causando perda de sensibilidade, fraqueza ou formigamento, geralmente nas extremidades.
A investigação genética revelou alterações no gene XRCC1, fornecendo uma pista crucial para entender a origem da doença. O gene XRCC1 codifica uma proteína fundamental para o reparo do DNA, um processo essencial para manter a integridade do material genético.
Entenda o reparo do DNA
O DNA das células está constantemente sujeito a danos, que podem ser causados tanto por fatores externos (como radiação e substâncias químicas) quanto por processos normais do metabolismo celular.
O reparo ocorre em três etapas principais:
Dano
O DNA sofre alterações estruturais.
Sinalização
Proteínas sensoras detectam o problema e ativam sinais de alerta.
Reparo
Sistemas especializados são recrutados para corrigir o dano.
As células possuem diversos mecanismos para lidar com diferentes tipos de lesões. No caso de pequenas quebras em uma das fitas do DNA (quebras de fita simples), a proteína XRCC1 atua como uma espécie de “plataforma”, organizando um conjunto de proteínas responsáveis pelo conserto dessas lesões.
O que acontece quando o gene XRCC1 está mutado?
Quando há mutações em XRCC1, esse sistema de reparo se torna ineficiente. Como consequência:
- os danos no DNA persistem;
- ocorre ativação excessiva de uma proteína chamada PARP1;
- essa hiperativação se torna tóxica para as células.
A PARP1 normalmente atua como um sensor de danos no DNA, ajudando a sinalizar a necessidade de reparo. No entanto, quando hiperativada, ela leva ao acúmulo de moléculas de ADP-ribose e ao consumo excessivo de recursos celulares, o que pode resultar em morte celular — especialmente em neurônios, que são altamente sensíveis a esse tipo de estresse .
Esse processo contribui diretamente para a degeneração do cerebelo e para sintomas como a perda de coordenação motora.
Evidências em modelos experimentais
Para testar esse mecanismo, os pesquisadores utilizaram modelos em camundongos.
Camundongos com deleção de Xrcc1
- apresentam neurodegeneração cerebelar;
- exibem aumento de poli(ADP-ribose);
- desenvolvem ataxia grave.
Camundongos com deleção de Xrcc1 e Parp1
- os níveis de poli(ADP-ribose) retornam ao normal;
- os neurônios do cerebelo são preservados;
- a ataxia melhora drasticamente.
Esses resultados demonstram que a hiperativação da PARP1 é a causa direta da neurodegeneração.
Principais descobertas do estudo
O trabalho traz contribuições importantes para a compreensão das doenças neurodegenerativas:
- Mutações bialélicas no gene XRCC1 causam uma doença neurológica humana caracterizada por ataxia cerebelar progressiva, apraxia oculomotora e neuropatia.
- Essas mutações comprometem o reparo de quebras simples de DNA, levando ao acúmulo de danos celulares.
- O defeito no reparo provoca hiperativação da PARP1, resultando em níveis elevados e tóxicos de ADP-ribosilação.
- A inativação da PARP1 reduz a neurodegeneração e melhora a ataxia em modelos animais.
Por que isso importa?
Além de explicar o mecanismo molecular da doença, o estudo aponta a PARP1 como um potencial alvo terapêutico. Isso abre caminho para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para ataxias cerebelares e possivelmente outras doenças neurodegenerativas associadas a falhas no reparo do DNA.
Conheça alguns dos métodos utilizados
O artigo “XRCC1 mutation is associated with PARP1 hyperactivation and cerebellar ataxia” pode ser lido em: https://www.nature.com/articles/nature20790
Hoch NC, Hanzlikova H, Rulten SL, Tétreault M, Komulainen E, Ju L, Hornyak P, Zeng Z, Gittens W, Rey SA, Staras K, Mancini GMS, McKinnon PJ, Wang ZQ, Wagner JD, Care4Rare Canada Consortium, Yoon G, Caldecott KW. XRCC1 mutation is associated with PARP1 hyperactivation and cerebellar ataxia. Nature 541, 87–91 (2017). https://doi.org/10.1038/nature20790