Síndrome de Rothmund-Thomson:
um enigma genético de 150 anos ainda em aberto

Publicado na revista Frontiers in Aging em novembro de 2023, o artigo “Rothmund-Thomson syndrome, a disorder far from solved” traz uma revisão sobre uma doença que, apesar de conhecida pela medicina há mais de um século e meio, ainda desafia cientistas e médicos ao redor do mundo.

Sua principal característica é a poiquilodermia, uma alteração na pele que geralmente começa entre os 3 e 10 meses de vida. O que se inicia como uma vermelhidão e inchaço nas bochechas evolui para uma fase crônica com manchas claras e escuras, vasos sanguíneos dilatados (telangiectasias) e atrofia puntiforme. Para a confirmação diagnóstica, a presença da poiquilodermia deve vir acompanhada de, no mínimo, dois critérios clínicos adicionais:

O que causa a síndrome?

Por muito tempo, a síndrome foi associada principalmente a alterações em um único gene: RECQL4.

No entanto, pesquisas mais recentes mostram que outros genes também podem estar envolvidos. Hoje, quatro genes principais são associados à síndrome:

• RECQL4 — ligado à replicação e ao reparo do DNA
• ANAPC1 — envolvido no controle do ciclo celular
• DNA2 — atua na replicação e no reparo do DNA
• CRIPT — participa do processamento de RNA e do funcionamento neuronal

Embora desempenhem funções diferentes, todos esses genes estão envolvidos em processos celulares essenciais, como a cópia do DNA, o reparo de danos ao material genético e o controle da divisão celular. Quando esses mecanismos falham, erros se acumulam ao longo do desenvolvimento, contribuindo para o surgimento das manifestações da síndrome.

Ao comparar pacientes com mutações em diferentes genes, o artigo identifica alguns padrões: alterações em RECQL4 estão associadas a maior risco de osteossarcoma, enquanto mutações em ANAPC1 e DNA2 se relacionam com catarata e deficiência de hormônio do crescimento, e alterações em CRIPT podem levar a atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual ou convulsões. No entanto, como o número de pacientes estudados ainda é pequeno, essas associações não são definitivas.

De forma geral, o que se observa é que genes distintos, com funções diferentes dentro da célula, podem resultar em um mesmo quadro clínico. Por isso, a Síndrome de Rothmund-Thomson é considerada um exemplo de instabilidade genômica — uma condição em que o DNA acumula erros com maior facilidade —, o que ajuda a explicar sua associação com alterações no desenvolvimento, envelhecimento precoce em alguns tecidos e maior risco de câncer.

Por que está “longe de ser resolvida”?

Embora a tecnologia de sequenciamento genético tenha evoluído, a fisiopatologia exata de muitos sintomas da Síndrome de Rothmund-Thomson permanece um mistério. O artigo ressalta a necessidade de mais pesquisas para correlacionar cada tipo de mutação genética com as manifestações clínicas específicas (correlação genótipo-fenótipo), o que é essencial para melhorar o diagnóstico e o cuidado a esses pacientes.

Por que essa pesquisa é importante?

Esse conhecimento contribui para: